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揭開生物節律的奧秘:諾貝爾生理學或醫學獎解讀

2017-10-11 10:30 來源:北京日報

  張田勘

新聞背景

  “十一”長假期間,2017年諾貝爾獎各科學獎項陸續公佈。其中,因為涉及到“生物節律”這個人們熟悉又困惑的現象,本年度的諾貝爾生理學或醫學獎格外受到關注。

  人體生物三節律初探因由

  生物節律、生物時鐘、生物週期等有一個相似或相同的涵義,即生物甚至自然萬物的行為都按一定的週期和規律在運作。春去秋來,潮漲潮落;花開花謝,夜去晝來;日出而作,日落而息……所有這些,都是自然和生物的節律。

  18世紀,法國天文學家德梅朗把含羞草放在恒定黑暗的環境下時,發現含羞草葉片的活動仍能保持24小時的波動性變化。這表明,植物似乎有自己的生物鐘,而且這種生物鐘是內源性的,這也是生物節律的最早證據。

  到了20世紀初,研究人員開始研究人的生物節律或生物週期。德國柏林的醫生威廉弗裏斯和奧地利維也納的心理學家赫樂曼斯沃博達宣稱,人的體力存在著一個從出生之日起以23天為一週期的“體力盛衰週期”;人的情感和精神狀況也存在著一個從出生之日起以28天為一週期的“情緒波動週期”。20年後,奧地利的阿爾弗雷德特爾切爾教授也聲稱發現了人的智力存在著一個從出生之日起以33天為一個週期的“智力強弱週期”。後來人們稱這三人的發現為“人體生物三節律”,即PSI週期(Physical、Sensitive和Intellectual的縮寫)。

  不過,這一人體生物三節律在後來並沒有得到更多的生物學內部機理的證明,也並不為人們廣泛認同。

  週期基因接近奧秘

  探索的分水嶺出現在1971年。美國加州理工學院的本澤和他的學生科羅普卡以果蠅為模型,研究和尋找可以控制果蠅晝夜節律的基因。他們發現,果蠅體內有一個基因産生不同突變後,會致使果蠅本來按部就班的生活規律變得混亂不堪,導致果蠅晝夜節律的週期要麼變短要麼變長,甚至讓其晝夜節律完全消失,成為一個夜遊神。後來,這個基因被命名為週期(Period)基因,簡稱Per基因。

  發現Per基因只是人們認識生物內源性節律的一個良好開端,因為只靠這個基因還是無法解釋為何生物具有24小時節律以及在白晝和黑夜有不同的行為的機理。

  2017年10月2日,諾貝爾委員會宣佈,由於在“生物節律的分子機制方面的發現”,本年度的諾貝爾生理學或醫學獎頒發給美國遺傳學家傑弗裏霍爾、邁克爾羅斯巴什和邁克爾揚。三位獲獎者的工作正是在這方面有了深入的發現。

  分子機制揭開真相

  1984年,在美國波士頓布蘭迪斯大學的傑弗裏霍爾和邁克爾羅斯巴什團隊,以及來自洛克菲勒大學的邁克爾揚團隊,各自獨立地從果蠅體內克隆(分離和提取)出了Per基因,並且把這個基因編碼産生的蛋白稱為Per蛋白。

  他們發現,在夜晚Per蛋白會在果蠅體內積累,到了白天又會被分解。由此,Per蛋白會在不同時段有不同的濃度,以24小時為週期增加和減少,與晝夜節律驚人地一致。為何Per蛋白會在24小時週期內呈現不同的濃度並迴圈往復呢?

  霍爾和羅斯巴什提出了一個假説來解釋。Per蛋白可以讓Per基因失去活性,即Per蛋白與Per基因形成了一個抑制反饋的環路,Per蛋白可以抑制基因合成自己,這就形成了Per基因一個連續而迴圈的24小時節律。當Per基因有活性的時候,可以合成Per信使RNA,後者進入細胞質後開始合成Per蛋白。隨後,Per蛋白進入細胞核,逐漸積累,抑制Per基因的活性,使其生産Per蛋白減少。這樣就産生了一個抑制性的反饋機制,形成了晝夜節律。

  這個假説固然闡明瞭果蠅24小時週期産生的原因和機理,但還是有一些問題不能解答。例如,Per蛋白只有從細胞質進入細胞核,才能抑制Per基因。而霍爾和羅斯巴什的研究又表明,每當夜晚,Per蛋白就會在細胞核裏積聚,那麼,它們是如何進入細胞核的?

  這個問題通過邁克爾揚的研究獲得了圓滿解釋。1994年,邁克爾揚發現了第二個節律基因,稱為Tim基因。Tim基因可以編碼Tim蛋白,後者可以與Per基因産生的Per蛋白相互結合,共同起作用,形成生物節律。邁克爾揚在實驗中發現,Tim蛋白會結合到Per蛋白上,然後兩種蛋白一起進入細胞核,並且在那裏抑制Per基因的活性。

  上述研究提示了細胞中Per蛋白水準週期性上升和下降的機理,但是還是沒有解釋清楚為何這種週期是24小時。

  後來,邁克爾揚的又一項研究揭開了其中的奧秘,他發現了又一個生物節律基因,稱為DBT基因,這個基因編碼DBT蛋白。DBT蛋白又可延遲Per蛋白的積累,因此,讓Per蛋白增加和減少的週期固定在24小時左右。

  再後來,1994年,在美國芝加哥北郊西北大學工作的日裔科學家高橋用老鼠做實驗,發現了哺乳動物的生物時鐘基因——Clock基因和其編碼産生的CKIε蛋白(激酶),才比較完整地解釋了人和動物的生物鐘,也比較清楚地説明,人和動物的生物時鐘是由Clock基因和蛋白、Per基因和蛋白、Tim基因和蛋白、DBT基因和蛋白這4種基因和蛋白共同作用,形成了動物和人24小時生物節律。

  生物節律與疾病

  後來,生物節律的分子機理進一步被發現,有許多其他分子也具有調整生物節律的作用,並被認為是生物節律分子。例如,到了夜晚,人大腦中的松果體分泌褪黑激素增多,可以幫助人安然入睡,但在白天褪黑激素分泌減少,又讓人以飽滿的精力去工作。而且,褪黑激素也能調整時差,紓解壓力,解決情緒失調,並且是一種很強的抗氧化物,能中和並清除自由基。所以褪黑激素也被視為一種生物時鐘。

  如果人們不按生物時鐘作息、生活和工作時,工作效率會很低,而且還會患病。例如,當今的富貴病之一——糖尿病就被發現與生物時鐘有關。

  流行病學的研究早就發現,三班倒工人患2型糖尿病的幾率比一般人高。研究人員發現,褪黑激素與2型糖尿病的發病有關。原因在於與這種激素有關的基因出現了變體。兩項獨立的研究發現,一種稱為MTNR1B的基因變體與2型糖尿病發病的增加有關聯,這種基因的功能是産生一種結合到褪黑激素上面並對褪黑激素起反應的受體蛋白。早在2007年,瑞典隆德大學的雷夫格魯普等人就發表了一項對3000人的基因分析的結果,其中有一半人是患了2型糖尿病。進一步的研究發現,MTNR1B基因中的一個序列變體與空腹情況下的血糖水準升高有關。

  格魯普的研究小組又與其他三個研究小組分析了13項研究的結果。這些研究的病人數達到18236人,都是2型糖尿病患者,同時有64453名非糖尿病病人作為對照組。結果證明,格魯普等人于2007年發現的MTNR1B基因變體確實增加了人們患2型糖尿病的幾率。如果有一個變體,則患2型糖尿病的幾率增加9%,若有兩個基因變體,則患病幾率增加18%。

  儘管褪黑激素與糖尿病發病增高的機理尚不太清楚,但研究人員推測,褪黑激素受體可能激活一種傳輸到胰腺的信號,而胰腺則是製造胰島素的器官,因而涉及到糖尿病的發病機理。

  刨根問底

  為什麼是24小時?

  儘管傑弗裏霍爾、邁克爾羅斯巴什和邁克爾揚解釋清楚了動物和人體有24小時生物節律的分子基礎,但是,還是沒有充分説明,為何人和動物會産生24小時的生物節律,而非36小時或45小時的生物節律。

  也許,這是一個不證自明的公理,因為地球上的人和生物是在適應地球的自轉和公轉生活,地球自轉的週期是24小時(一晝夜),地球繞太陽公轉的週期是365天(一年),人和動物就是為適應地球的自轉和公轉而産生了特定的24小時的生物節律,生物的晝夜節律與太陽的東升西落相互配合,對植物來説可以最大限度地利用太陽能,對人來説也有利於白天工作和夜晚休息。

(責任編輯:王蔚)

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